潔凈車間處于制藥廠生產的核心地位, 其潔凈效果直接影響著藥品的質量。潔凈車間的環境受到微塵, 藥品質量就難以保證, 這樣的藥品會延誤或者加劇患者的病情, 帶來巨大的身體危害和不良的社會效應。所以, 潔凈車間的微塵控制對于制藥廠來說是必須重視和嚴格實施的。本文探討在潔凈車間進行微塵控制的相關舉措, 以供參考。為了有效地控制潔凈車間的環境,則必須更大限度的控制產生微粒和微生物的微塵源。控制微塵的措施可以從各個方面著手, 比如以微塵的種類, 生產的過程控制等等。從生產的相關物和人來看, 生產所處的環境、生產人員和生產設施、物料都因攜帶、沾染、附著或產生微粒和微生物而成為微塵源, 本文將從這幾方面加以分析。
控制潔凈車間的全過程實質上就是圍繞控制產塵和有效排塵兩環節對微塵實施的的全面控制。潔凈車間的環境包括潔凈車間的結構、墻壁材料、水系統、空調潔凈系統等。經過驗證的空調潔凈系統, 在正常工作的情況下能滿足潔凈度的要求。空調潔凈系統所形成的微塵分為兩種:一種是系統運行客觀上造成的微塵, 另一種則是控制因子未達標。
1.1 系統運行客觀引起的微塵 這是指空調潔凈系統運行后, 由于某些地方積累的塵粒和水分(或者濕度高)就可能會滋生微生物。微生物的代謝物粒徑很小, 容易通過過濾器進入潔凈車間內, 使潔凈度迅速下降。制藥廠平時單一的空氣過濾并不能完全控制微生物, 應該對空氣進行定期消毒。空氣消毒通用的方法有紫外線直接照射、臭氧消毒、噴撒消毒劑、靜電吸附等技術。在使用消毒劑時要考慮耐藥性, 并采取至少兩種方式的組合消毒法。特別應注意的是消毒劑的消毒效果不能持續并容易造成二次微塵, 而其它的消毒方都存在一定的弊端, 因此為了避免滯塵問題, 不應使用軟管和軟接頭,更需要定期清洗空調系統的部件, 避免微粒、水分和局部高濕度的產生。
1.2 控制因子 GMP中對潔凈車間的溫度、濕度、氣壓、光照和噪音都有明確的要求。空調系統影響著這些指標, 從對正壓、換氣次數、懸浮粒子的控制來滿足潔凈度。
1.2.1 潔凈車間與鄰室正壓不足 在距門兩米內的同一點的采樣區域測試, 若開門情況下測試超標, 閉門20 min后測試合格, 則可判定為潔凈車間與鄰室正壓不足。若正壓值不達標,外界大氣則會倒灌, 帶來大量的的塵埃、細菌, 嚴重破壞潔凈度。此時可以通過增加正壓的方法來解決, 將正壓提高到在開門瞬間有足夠的外流氣流來阻止微塵物入侵。首先, 可以考慮增加新風量, 但可能需要增加新風機組, 這是一筆不小的一次性投入。另外, 一個比較經濟適用的方法是調節各級過濾器的阻力, 在保證過濾效果的同時, 將過濾器阻力盡量降低。另外, 要及時更換初、中效過濾器, 及時清洗維護冷凝器和冷熱水盤管。
1.2.2 潔凈車間換氣次數不合理 潔凈車間不論是亂流時的稀釋作用, 還是單相流時的置換作用, 都需靠潔凈空氣的量來控制和實現潔凈車間的各種參數, 因此潔凈車間的換氣次數不能過低。如果潔凈車間的換氣次數太大, 則會增加運行成本, 也并不一定能相應的提高潔凈車間的級別。潔凈車間的換氣次數取決于室內熱平衡計算, 常規要求1萬級的換氣次數為每小時25次以上, 10萬級為每小時15次以上。潔凈車間的送風量應取下列三種的更大值:為保證空氣潔凈度等級的送風量;根據熱、濕負荷計算確定的送風量;向潔凈車間內供給的新鮮空氣量。其中新鮮空氣量應取下列兩項的更大值:補償內排風量和保持室內正壓值所需新鮮空氣量之和;保持供給潔凈車間內每人每小時的新鮮空氣量不小于40立方米。
人體新陳代謝會產生微塵物, 人體會攜帶微塵物, 人在潔凈車間內活動更會大量產生和發散微塵物。潔凈車間的微塵來源, 經測試結果分析, 作業人員約占80%, 人員進出潔凈車間塵埃顯著增加, 有人運動時, 潔凈度顯著劣化, 證實人是潔凈車間微塵的主要原因。人作為藥品生產中更大的微塵源和最主要的傳播媒介, 生產人員總是直接或間接地與藥品接觸, 對藥品質量發生影響。這種影響來自兩方面, 一個是人員本來的身體狀況。二是個人衛生習慣。因此, 對人的衛生管理和監督應從以下幾方面著手。
2.1 建立健康檔案的必要性 制藥廠在招收員工之時, 已經對員工的健康狀況有了大概的了解。制藥廠還需設定體檢規則,定期對員工進行體檢。在潔凈車間工作的人員會直接接觸藥品, 至少每年要進行一次體檢, 不合格者應該立刻調離崗位。制藥廠建立個人健康檔案, 以便于檢查、了解、追蹤個人健康的好壞情況。
2.2 養成良好的個人衛生習慣 從事藥品生產過程的人員要做到勤洗手、勤洗澡, 保持手部和身體其他部位的清潔, 改掉不良的衛生習慣。進入潔凈車間前必須更衣(潔凈車間必須用防靜電材料的防護服), 并通過潔凈設施對人進行清潔處理。在藥品生產時還必須對身體尤其是口、鼻、頭發進行覆蓋, 防護服保護操作人員不受到生產環境不良因素的危害, 而且會防止人對藥品產生微塵。
2.3 控制潔凈車間的人數 盡管在進入潔凈車間前必須更衣, 但人在潔凈車間的行走和操作還是有一定的產塵量, 這些塵埃需要潔凈車間的下送氣流帶走。當產塵量超過了室內氣流的潔凈能力, 潔凈度就會急速下降。當這些超量的人(或物)退出潔凈車間, 再通過空調潔凈系統的自凈能力, 潔凈度又會恢復到正常。GMP規定潔凈車間內空氣的微生物粒和塵粒數應定期監測, 監測的結果記錄存檔。在生產過程中, 這些數據在短時間內相差很遠, 則表明潔凈車間內人(或物)已經超過潔凈車間的更大承受量。
2.4 潔凈車間工作規程 GMP的實踐表明大量的微塵問題都是由于員工衛生培訓不夠和員工不遵守有關衛生規程引起的。制藥廠圍繞控制微塵對員工開展相關的衛生培訓, 還應著重強調在潔凈車間工作的要求。在潔凈車間工作的人員動作應該盡量緩慢, 避免大幅度的運動, 禁止大聲喧嘩。禁止將食品等其他不相關物品帶進潔凈車間。工作人員盡量不帶病工作, 打噴嚏和咳嗽會使周圍空氣中0.2 ～ 50 μm的塵粒驟然增加, 破壞潔凈級別。除了上述提及的基本內容外, 制藥廠可根據實際情況制定適合的規程。
在潔凈車間的生產設施也會產生微塵, 設計、安裝都要考慮設施工作對環境的影響以及日后定期的清洗工作。下面主要說明潔凈車間內生產物料微塵控制的注意事項。
3.1 物料潔凈措施 物料在進入潔凈車間前必須有效地消除外表面沾染的微粒和微生物。為此, 物料潔凈用室應包括清理室、氣閘室或傳遞窗。物料在外包裝清理室拆除外包裝, 裝入潔凈容器內備用。此外, 還應經氣閘室或傳遞窗方可進入潔凈車間, 送入滅菌室的物料則應滅菌。傳遞窗室用來在室內外或不同潔凈級別的潔凈車間之間傳遞物品時, 為防止破壞潔凈度暫時起隔斷氣流貫穿的裝置。傳遞物料的傳遞帶不得從潔凈級別低的輸送到潔凈級別高的區域, 一般只能在傳遞窗兩邊分段傳送。
3.2 物料通道 物料的潔凈路徑和人的潔凈路徑是分開獨立設置的, 物料的入口和流動方向也必須與人流分開, 盡量做到不交叉往返, 避免物流通過正在操作的區域。大型的綜合生產廠房, 可以考慮設置多個物料入口, 但彼此之間不得相互影響。生產操作區不得作為物料傳遞的通道, 生產場所的空間應盡量減少開門, 以保證操作室的氣密性和潔凈度。
對于潔凈車間的微塵, 重在微塵前的防止舉措, 本文提及的微塵控制措施是保持潔凈車間潔凈程度的一些基本措施。驗證后的空調潔凈系統以及物料通道能夠滿足GMP的要求, 對于微塵的控制最重要的還是取決于人。一方面是因為人本身就是重要的微塵源的產生體, 另外一方面人本身也是監測和規則的執行者, 所以在制定潔凈車間操作規程的同時, 也要加強對員工的培訓和平時的監督。在實踐中, 某制藥廠按照上述三個方面進行潔凈車間的微塵管理, 并制定潔凈車間操作SOP, 對溫度、濕度和潔凈度定時檢測, 數據顯示可以持續的保持潔凈環境。
微塵控制是貫穿于整個的藥品生產活動, 潔凈車間的微塵控制也是要具體落實在方方面面的。從設計到施工、安裝、運行和清潔, 是一個持續的過程。在以往對于制藥廠潔凈車間的管理往往是更注重于硬件的投入, 忽略了人在本身所起到的作用。實際上, 潔凈車間在設計和建造時的質量就決定了日后生產時的更高質量上限。在潔凈車間驗證合格后, 具體的微塵控制措施顯得更有意義。在日常的生產活動中, 嚴格按照潔凈車間工作要求的要點, 培養良好的衛生習慣, 并仔細觀察潔凈車間記錄的指標變化, 這樣可以更好的保證潔凈度, 減少潔凈車間出現異常情況的次數。潔凈車間在投入使用的初期(一般為三個月), 對各項指標仔細觀察、密集記錄, 可以從中得到適合本廠微塵控制監督的重點和變化周期, 作為制藥廠生產中的操作指導。